Cellevesikler bærer sofistikerte frakker, og trosser ikke-styrte evolusjonære forklaringer
David Coppedge; 21. juli 2023. Oversatt herfra

Se for deg en dag da selvkjørende biler gjør kjøring foreldet. Se for deg en langt fremtidig dag, når du ikke engang trenger å sette deg i bilen. I stedet, mens du går ut inngangsdøren, samles en 'bil' rundt deg, løfter seg fra bakken, flyter deg til bestemmelsesstedet, og demonteres deretter i påvente av å plukke opp neste passasjer. Noe slikt skjer faktisk i levende celler. I følge nyheter fra European Molecular Biology Laboratory (EMBL):
-Forskere ved EMBL Heidelberg har produsert detaljerte bilder av de intrikate proteinkappene som omgir vesikler i trafikken - "transportbelgene" som flytter materiale rundt i biologiske celler. Studien, publisert i dag i Science -lenke, gir en ny forståelse av de komplekse maskinene som utgjør cellenes logistikknettverk.
-Vesikler er ansvarlige for å transportere molekyler mellom de forskjellige avdelingene i en celle og også for å bringe materiale inn i celler utenfra. Det finnes flere typer vesikler: Hver har en spesifikk type 'frakk' som består av forskjellige proteiner og settes sammen til en membran som omgir vesikkelen.

Bilde 1. Clathrin-frakk/bur

Det er tre modeller av "transport poder" som molekylærbiologer kjenner til, hver med sine egne spesifikke frakk-proteiner: COat Protein 1 (COPI), COat Protein 2 (COPII) og Clathrin-Coated Vesicle (CCV). Hver frakk har sine egne proteiner, adaptere og funksjoner. Artikkelen i Science ser i detalj på COPI; men først, la oss nevne COPII. Denne typen vesikler tar proteiner fra Endoplasmatisk Retikulum (ER), der de ble satt sammen, til Golgi-apparatet hvor de vil bli pakket for levering. Dette kalles fremover-transport.
COPI er omvendt; Det tar proteiner fra Golgi tilbake til akuttmottaket, eller til forskjellige rom i Golgi. Dette kalles bakover transport. Overraskende nok er frakk-proteinene på disse vesiklene veldig forskjellige. COPII-belegg er laget av fire proteiner som settes sammen med fire gangers symmetri på en sekvensiell måte, ved bruk av separate adapterproteiner. COPI er mer komplisert. Den har syv diskrete proteiner som kommer sammen samtidig, og danner komplekser med trekantet symmetri som inkluderer adapterfunksjonen (dvs. lar komplekset feste seg til vesikkelmembranen).

Fokusering på konvolutten
EMBL-forskerne fokuserte på konvolutten av kryoelektronmikroskopi for å bestemme arten av "triadene" kalt frakkeholdere (coatomers) som utgjør frakken. De fant at de syv proteinene danner to komplekser som overlapper hverandre til et 14 nanometer (nm) tykt lag - en betydelig brøkdel av den typiske 100 nm-diameter vesikkelen. En Perspective-artikkel i samme utgave av Science -lenke sier at det fortsatt er mye å lære om disse frakkene: "det gjenstår å bestemme hvilke spesifikke roller disse konformasjonene spiller i de respektive frakk-funksjonene," skriver Noble og Stagg. Det som er kjent er at coatomer-triadene kommer i kontakt med opptil fire nabotriader. Dette gir dem strukturell fleksibilitet som er forskjellig fra de andre belagte vesikkeltypene. Forfatterne av artikkelen spekulerer om årsakene til dette:
"I eksisterende modeller for clathrin og COPII vesikkelbelegg, lager flere identiske underenheter hver samme sett med interaksjoner med samme antall naboer. Strukturell fleksibilitet tillater dannelse av vesikler fra forskjellige totalt antall underenheter. Basert på disse prinsippene har både clathrin-lignende og COPII-lignende modeller er blitt foreslått for den sammensatte COPI-frakken. Vi fant i stedet at sammensatte co-atomer kan adoptere forskjellige konformasjoner for å samhandle med forskjellige antall naboer. Ved å regulere de relative frekvensene til forskjellige triademønstre i COPI-belegget under montering - for eksempel ved å stabilisere bestemte coatom-konformasjoner - vil cellen ha en mekanisme for å tilpasse vesikkelstørrelse og -form til laster av forskjellige størrelser."
Artikkelen inkluderer fargemodeller og to bevegelsesanimasjoner av hvordan proteinene passer sammen, og beskytter lasten når den kjører til bestemmelsesstedet fra organell til organell.

Bilde 2. Coatomer -holder pakning samlet

Clathrin kapper
En bedre kjent proteinkappe er laget av clathrin. Navnet kommer fra et latinsk ord for gitter. Individuelle clathrin-molekyler, laget av tre tunge kjeder og tre lette kjeder, ser ut som et tre-eiket pinnehjul kalt en triskelion. De passer vakkert sammen rundt vesikkelen til en burlignende struktur som ligner en geodesisk kuppel. En vakker animasjon fra Harvard Medical School -lenke, viser hvordan mange andre proteiner arbeider med clathrin for å danne vesikkelbelegget og demontere det etter bruk, slik at triskelien kan resirkuleres. Vesiklene kan importere og eksportere molekyler til utsiden av cellen eller transportere dem i cytoplasmaet. Clathrin-proteiner er også involvert i celledeling, hvor de hjelper til med å arrangere kromosomer på spindelen.

Trenger en oppdatering
Animasjonen vil imidlertid kreve en oppdatering, fordi noe nytt ble rapportert om clathrin-belagte vesikler (CCV) og gropene (CCP) som dannes når membranen invaginerer for å bringe last inn utenfra. Et annet EMBL-team, som også rapporterte i Science -lenke, fant at clathrin er mer endringsdyktig enn tidligere erkjent.
I motsetning til som vist i animasjonen, dannes clathrin-gitteret flatt på den indre membranoverflaten før invaginasjonen begynner. Så, når membranen foldes innover, strekker gitteret seg og rekonfigurerer seg selv, og opprettholder det samme overflatearealet, men følger formen på vesikkelen når den forlenges. Med lasten trygt inne, kniper vesikkelen av og danner en kule. Nyhetene fra EMBL uttrykker overraskelse over formendringene:
-John Briggs, seniorforsker ved EMBL Heidelberg, sa: "Resultatene våre var overraskende, fordi proteinene må gjennomgå noen kompliserte geometriske transformasjoner for å gå fra en flat til en buet form, og det er grunnen til at den andre modellen ble foretrukket av forskere i så lang tid."

(Den "andre modellen", nå forfalsket, refererer til ideen om at "clathrin monteres direkte, og antar formen på membranen når den trekkes innover.") Artikkelen beskriver hvordan det voksende buret må endre sin geo-desiske struktur når vesikkelen dannes:
-For å bøye seg, må flate gitter som hovedsakelig består av sekskanter, danne femkanter som krever omfattende molekylære omorganiseringer og fjerning av triskelia.
Hvorfor skulle cellen utføre denne vanskeligere turnrutinen? Det siste avsnittet gir noen mulige årsaker:
"Rekruttering av clathrin før membranbøyning gir en flat, dynamisk rekke som en plattform for rekruttering av last. Dette innebærer at membranen som skal internaliseres og størrelsen på den fremtidige vesikkelen ikke bestemmes av clathrin-geometri under montering i et buet bur, men heller velges før invaginasjon under lastrekruttering. Rask clathrin-utveksling er i samsvar med et dynamisk ustabilt gitter - dynamisk ustabilitet er en felles egenskap i nettverk av proteininteraksjoner med lav affinitet. Det vil tillate stokastisk abort av steder som starter, men ikke klarer å krysse et vekst- eller last-mediert sjekkpunkt før de investerer energi i membranbøyning. Under invaginering vil ytterligere utveksling tillate clathrin-reorganisering og bøyning av gitteret til et definert bur, som krever aktiv demontering."
En ting som ikke er nevnt i artiklene er hurtigheten til vesikkeldannelse og demontering. Det er nok å si at clathrin-belagt endocytose og eksocytose forekommer på tuppen av nerveceller, der elektriske signaler må krysse synapser. Vesiklene dannes ved en nerve, krysser synapsen som bærer lasten, og tas inn av den neste nervecellen i rekken. Hvor lang tid tar det for hjernen din å føle smerte fra en kappet tå? Mange CCV-er ble dannet, krysset synapser og demontert i den veldig raske responsen!

Bilde 3. Coatomer-protein

Evolusjon eller design?
Som vanlig sier artiklene og avisene veldig lite om evolusjon. Hvis nevnt i det hele tatt, handlet det om mangelen på evolusjon: for eksempel "De arketypiske proteinkappene COPI, COPII og clathrin er konservert fra gjær til menneske." Bare Perspective-stykket av Noble og Stagg våger seg videre:
"Individuelle proteiner i de tre forskjellige kappeprotein-kompleksene deler lignende folder og foreslås å være fjerne evolusjonære slektninger. Til tross for disse likhetene har frakkene utviklet forskjellige funksjonelle mekanismer ...
En mulighet er at proto-COPI-kappen utviklet de fire forskjellige koblingene for å utvide repertoaret av geometrier som pelsen kan romme og dermed tilpasse seg cellens sekretoriske behov."

Disse forslagene utgjør lite mer enn etterfølgende påstander om evolusjonær tro. Man kan ikke påberope seg en blind, ikke-styrt prosess for å si at den "utviklet seg til" å møte cellens behov. Darwinistisk naturlig utvalg har ikke framsyn.
Kompleksiteten til disse pelsene, og tilbehørsproteinene som bygger dem, fester dem til vesikler og demonterer dem, trosser ikke-styrte evolusjonære forklaringer. De viser ikke-reduserbar kompleksitet; de fungerer ikke med mindre alle proteindelene er tilstede samtidig. De viser skjønnhet i måten de organiserer seg i geometriske former. Formene er på sin side diktert av digitale koder i genomet, som produserer sekvenser som foldes sammen til byggesteiner. Disse byggeklossene, som triskelion av clathrin, har ingen kunnskap om de elegante geodesiske kuplene som de vil bli montert i. Triskeliene er også blind for festepunktene deres som vil bli brukt av to andre proteiner som vil demontere vesikkelen.

Vi ser bare glimt av strukturer vi ennå ikke helt forstår. Hvorfor trengs det separate frakker for de tre transporttypene? Hvilke typer vesikler trenger de forskjellige frakkene? Hvilke spesifikke fordeler gir de forskjellige frakkene for transport i den ene retningen og ikke den andre? Hvilke molekyler trenger belagte vesikler i motsetning til ikke-frakkekledde vesikler? Hvilken funksjon gir hvert protein i frakken?
Videre forskning med høyere oppløsning vil utvilsomt gi mer kunnskap om vesikulær transport. En ting er klart så langt; elegansen til disse systemene, deres evne til å omforme geometrien sin etter hvert som de vokser, deres tilpasningsevne til laster av mange størrelser, hurtigheten til deres handling og deres bevaring fra gjær til mennesker, forkynner alle: "Intelligent design!"

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert i 2015.
Oversettelse via google-oversetter og bilder v. Asbjørn E. Lund